通用名稱：小兒法羅培南鈉顆粒

商品名稱：菲若姆

英文名稱： Pediatric Faropenem Sodium Granules

漢語(yǔ)拼音： Xiao'er Faluopeinanna Keli

本品主要成份為法羅培南鈉水合物。

化學(xué)名稱：(5R,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]

-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽二倍半水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C12H14NNaO5S·212H2O

分子量：352.34

本品為橙色顆粒。

本品為顆粒劑，主要用于對(duì)法羅培南敏感的細(xì)菌所致的兒童下列 感染性疾病的治療。

1、兒童患者

本品適用于對(duì)法羅培南敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、 腸球菌屬、卡他莫拉克氏菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、克雷伯氏桿菌、奇 異變形桿菌、流感嗜血桿菌及百日咳菌引起的兒童下列感染性疾病的治療：

淺表皮膚及皮膚組織感染、深層皮膚及皮膚組織感染、淋巴管炎、淋  巴結(jié)炎、慢性皮膚化膿性疾病、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、 膀胱炎、腎孟腎炎、中耳炎、鼻竇炎、牙周組織炎、猩紅熱、百日咳。

0.05g (按C12H15NO5S計(jì)算)。

1、用法

將本品適量用水溶解后口服。

本品需臨用時(shí)配制，配制后不能長(zhǎng)時(shí)間放置，用水溶解后應(yīng)迅速用藥， 必要時(shí)可放在冰箱內(nèi)保存，但也應(yīng)盡快使用。

2、 用量

應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)感染類型、嚴(yán)重程度及病人的具體情況適當(dāng)增減本藥 劑量。

為防止出現(xiàn)耐藥菌株，原則上應(yīng)做細(xì)菌敏感性試驗(yàn)，并在保證療效的 前提下使用最短的療程。

兒童推薦用量：

通常，兒童每次5mg/kg,  每日3次。可根據(jù)年齡、體重、癥狀酌情增 減劑量。增加劑量不得超過(guò)每次10mg/kg。年齡較大的兒童，劑量不得超 過(guò)成人劑量的上限，即每次300mg, 每日900mg。

目前尚無(wú)本品用于國(guó)內(nèi)臨床的詳細(xì)不良反應(yīng)信息，國(guó)外已上市法羅培 南鈉干糖漿和法羅培南鈉片的不良反應(yīng)信息如下。

1、法羅培南鈉干糖漿

在獲得批準(zhǔn)時(shí)的臨床試驗(yàn)中，在共計(jì)587例中48例(8.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉35例(6.0%)、稀便9例(1.5%)。

此外，臨床檢查值異常病例如下：嗜酸性粒細(xì)胞增多22例(6.8%)、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT(GPT))  升高15例(4.9%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST(GOT)) 升高11例(3.6%)。

上市后的使用調(diào)查結(jié)果：在共計(jì)3613例中367例(10.2%)出現(xiàn)不良 反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉、稀便349例(9.7%)、皮疹10例(0.3%)、 嘔吐4例(0.1%),蕁麻疹3例(0.1%)(截止到2005年再審查結(jié)束時(shí))。

1)嚴(yán)重的不良反應(yīng)

(1)休克(低于0.1%)、過(guò)敏樣癥狀(發(fā)生率不明)：有時(shí)可能引起   休克、過(guò)敏樣癥狀，故須密切觀察。 一旦出現(xiàn)不適感、口內(nèi)異常、喘鳴、 呼吸困難、眩暈、便意、耳鳴、出汗、全身潮紅、血管浮腫、低血壓等癥  狀時(shí)，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(2)急性腎功能不全(發(fā)生率不明)：有時(shí)可能發(fā)生包括急性腎功能  不全等嚴(yán)重腎功能障礙，在確認(rèn)發(fā)生這種異常時(shí)，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(3)伴發(fā)血便的偽膜性結(jié)腸炎等嚴(yán)重大腸炎(發(fā)生率不明)：有時(shí)可  能出現(xiàn)伴發(fā)血便的偽膜性結(jié)腸炎等嚴(yán)重大腸炎，故須密切觀察，在出現(xiàn)腹 痛、頻繁腹瀉等癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥并做適當(dāng)治療。

(4)皮膚黏膜眼綜合癥 (Stevens-Johnson綜合征)、中毒性表皮壞死  癥 (Lyell 綜合征) (發(fā)生率不明)：因有時(shí)可能發(fā)生皮膚粘膜眼綜合癥 (Stevens-Johnson綜合征)、中毒性表皮壞死癥 (Lyell綜合征)等癥狀， 故須密切觀察，在出現(xiàn)這類癥狀時(shí)應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(5)間質(zhì)性肺炎(發(fā)生率不明)：有時(shí)可能出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼  吸困難、胸部X線檢查異常等癥狀的間質(zhì)性肺炎，在發(fā)現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)停藥 并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等適當(dāng)治療措施。

(6)肝功能障礙、黃疸(低于0.1%)：有時(shí)可能出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST     (GOT))、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT( GPT))、 堿性磷酸酶(Al-P) 升高及黃疸，應(yīng)定期檢查肝功能， 一旦確認(rèn)異常時(shí)應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(7)粒細(xì)胞缺乏癥(發(fā)生率不明)：有時(shí)可能出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)密切觀察， 一旦確認(rèn)發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(8)  橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)：有時(shí)可能出現(xiàn)以肌痛、無(wú)力、肌  酸磷酸激酶(CK(CPK)) 升高、血液和尿中肌紅蛋白升高等為特征的橫紋 肌溶解癥，還可能伴有急性腎功能不全等嚴(yán)重腎功能障礙，在出現(xiàn)上述癥 狀時(shí)，應(yīng)停藥并采取做適當(dāng)治療。

2)  嚴(yán)重的不良反應(yīng)(同類藥物)

嗜酸性細(xì)胞增多性肺浸潤(rùn)綜合癥 (PIE 綜合癥)：曾有報(bào)道，同類化合物(頭孢類、碳青霉烯類藥物)可引起發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸 部X線異常、嗜酸性粒細(xì)胞增多等PIE綜合征，若出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)停藥，并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素等適當(dāng)治療措施。

注1)根據(jù)片劑及兒童用干糖漿批準(zhǔn)時(shí)及再審查期間使用情況的調(diào)查結(jié) 果(總病例20,916例、特別調(diào)查63例，上市后臨床試驗(yàn)17例)統(tǒng) 計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

注2)須充分觀察，在出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)停藥，并采取適當(dāng)措施。

注3)根據(jù)兒童用干糖漿獲得批準(zhǔn)時(shí)的試驗(yàn)結(jié)果，嗜酸性粒細(xì)胞增多變 更為22例(6.8%)。

注4)根據(jù)兒童用干糖漿獲得批準(zhǔn)及上市后的使用結(jié)果，腹瀉、稀便 393例(9.5%)、蕁麻疹5例(0.1%)、嘔吐4例(0.1%)。出現(xiàn)上 述癥狀應(yīng)停藥，并采取適當(dāng)措施。

注5)本品可能導(dǎo)致兒童臀部淺表性皮膚念珠菌感染，須充分觀察， 在出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

2、法羅培南鈉片

在獲得批準(zhǔn)時(shí)的臨床試驗(yàn)中，在共計(jì)2207例中127例(5.8%)出現(xiàn)不 良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉55例(2.5%)、腹痛19例(0.9%)、稀便15 例(0.7%)、皮疹13例(0.6%)、惡心12例(0.5%)。

此外，臨床檢查值異常病例：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT(GPT))     升高56例  (3.4%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST(GOT)) 升高36例(2.2%)、嗜酸性粒細(xì)胞增多27例(1.8%)。

上市后的調(diào)查結(jié)果，在共計(jì)17383例中528例(3.0%)出現(xiàn)不良反應(yīng)， 主要不良反應(yīng)有腹瀉、稀便365例(2.1%)、腹痛26例(0.2%)、皮疹25 例(0.1%)。

嚴(yán)重的不良反應(yīng)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)(同類藥物)及其他不良反應(yīng)同上 述法羅培南鈉干糖漿不良反應(yīng)相同項(xiàng)下內(nèi)容。

對(duì)本品成份有休克史的患者禁用；

對(duì)本品成份有過(guò)敏史的患者原則上禁用。

1. 以下患者應(yīng)慎用

(1)對(duì)青霉素類、頭孢菌素類或碳青霉烯類藥物有過(guò)敏史的患者。

(2)患者本人或父母、兄弟姐妹等為易于發(fā)生支氣管哮喘，皮疹，蕁 麻疹等變態(tài)反應(yīng)癥狀體質(zhì)者。

(3)經(jīng)口攝取不良的患者或正接受非口服營(yíng)養(yǎng)療法的患者、全身狀態(tài) 不良的患者(有時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素K缺乏癥，需注意嚴(yán)密觀察)。

(4)腹瀉患者(可能導(dǎo)致腹瀉癥狀惡化，需注意嚴(yán)密觀察)。

(5)嚴(yán)重腎功能障礙患者(本品主要通過(guò)腎臟排泄，腎功能損傷可導(dǎo) 致藥物半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)較高濃度，因此應(yīng)適當(dāng)減少 給藥量或延長(zhǎng)間隔時(shí)間)。

2. 使用時(shí)注意

(1)服用本品可能發(fā)生休克，所以應(yīng)予以充分診察。

(2)本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、稀便，因此出現(xiàn)下列癥狀時(shí)， 須控制給藥量并注意觀察大便的狀況。若出現(xiàn)腹瀉、稀便等癥狀， 則應(yīng)根據(jù)所出現(xiàn)的癥狀、程度及經(jīng)過(guò)采取適當(dāng)?shù)拇胧?包括停藥)。 此外，在發(fā)現(xiàn)腹瀉、稀便時(shí)應(yīng)注意觀察經(jīng)過(guò)，患者或監(jiān)護(hù)者應(yīng)接受醫(yī)  師指導(dǎo)(詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】項(xiàng))。

1)腹瀉、稀便等副作用的發(fā)生率：3歲以下兒童(13.5%)比3歲以上 兒童(4.0%)高，因此3歲以下嬰幼兒服用本品時(shí)更應(yīng)嚴(yán)密觀察。

2)腹瀉、稀便等癥狀多出現(xiàn)在給藥后3天內(nèi)這段時(shí)間，因此在給藥初 期尤須注意觀察。

3)隨著單次給藥劑量增加，腹瀉、稀便的發(fā)生率有增高的趨勢(shì)

(5mg/kg 為5.4%,7.5mg/kg 為9.2%,10mg/kg 為10 .9%),需注意 給藥劑量。

(3)本品可能導(dǎo)致兒童臀部淺表性皮膚念珠菌感染，須充分觀察，在出現(xiàn) 上述癥狀時(shí)，應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

(4)對(duì)臨床檢查的影響

1)除尿糖試帶 (Tes  tape) 反應(yīng)以外，班氏試劑 (Benedict  試劑)、弗 林氏試劑 (Fehling   試劑)、含硫酸銅的片狀試劑 (Clinitest)   尿糖檢 查呈假陽(yáng)性反應(yīng)。

2)可能導(dǎo)致直接庫(kù)姆斯試驗(yàn)呈陽(yáng)性結(jié)果。

對(duì)孕婦或可能妊娠婦女，除非能夠判斷治療益處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能服 用本品(孕婦用藥的安全性尚未確立)。

因本品可分布到母乳中，使用本品時(shí)應(yīng)避免哺乳。

本品為顆粒劑，對(duì)低出生體重嬰兒、新生兒的安全性尚未確立(無(wú)使用經(jīng) 驗(yàn))。

本品為顆粒劑，主要用于對(duì)法羅培南敏感的細(xì)菌所致的兒童感染性疾病 的治療。本品也可用于對(duì)法羅培南敏感的細(xì)菌所致的成人感染性疾病的 治療。

老年患者需慎用，并需特別注意以下事項(xiàng)，從每次150mg 開(kāi)始給藥，注意 觀察患者的狀態(tài)慎重給藥(因老年人一般生理功能較低，易出現(xiàn)不良 反應(yīng))。

1、對(duì)老年患者的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，與健康成年人相比，老年患 者的血液半衰期延長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間保持較高的血藥濃度，可能與年齡增加而腎 功能低下有關(guān)。

2、老年患者的腹瀉、軟便等癥狀很可能導(dǎo)致全身癥狀惡化，因此須充分 觀察，在出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

3、老年患者可能發(fā)生維生素K缺乏所致出血傾向。

本品與下列藥物合用時(shí)要注意：

尚不明確。

藥理作用

法羅培南鈉為具青霉烯基本骨架的青霉烯類口服抗生素。它通 過(guò)阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌、殺菌作用。對(duì)各種青霉素結(jié)合 蛋白 (PBPs)  具有高親和性，特別是對(duì)細(xì)菌增殖所必需的高分子PBP  呈現(xiàn)高親和性。

體外試驗(yàn)顯示：法羅培南鈉對(duì)需氧性革蘭陽(yáng)性菌、需氧性革蘭 陰性菌及厭氧菌具有廣泛抗菌譜；尤其對(duì)需氧性革蘭陽(yáng)性菌中的葡 萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧性革蘭陰性菌中的枸櫞 酸桿菌、腸桿菌、百日咳菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌、普 雷沃菌等顯示較強(qiáng)殺菌作用。并對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定， 對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌亦具有較強(qiáng)抗菌活性。

毒理研究

遺傳毒性  Ames試驗(yàn)、培養(yǎng)細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)和染色體異常試 驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)法羅培南鈉具有致突變性。

生殖毒性 大鼠在器官形成期經(jīng)口給藥320、800和2000mg/kg, 在妊娠前和妊娠初期及圍產(chǎn)期、哺乳期經(jīng)口給藥80、360和1620mg/ kg,  結(jié)果除了見(jiàn)大鼠攝食量發(fā)生輕度變化外，總體狀態(tài)和體重均無(wú)變化。試驗(yàn)結(jié)果顯示法羅培南鈉對(duì)母鼠生殖功能、胎鼠和新生鼠沒(méi)有影響，且未發(fā)現(xiàn)藥物存在致畸性。

家兔在器官形成期靜脈給藥50、100和200mg/kg, 結(jié)果100mg/kg以 上給藥組出現(xiàn)軟便、腹瀉和流產(chǎn)；200mg/kg給藥組發(fā)生母兔死亡、 胎兔死亡數(shù)量增加和胎兔輕度發(fā)育遲緩，但試驗(yàn)未見(jiàn)法羅培南鈉存在 致畸性。

重復(fù)給藥毒性  大鼠和犬連續(xù)26周經(jīng)口給予100、450和2000mgkg, 結(jié)果大鼠450mg/kg以上給藥組出現(xiàn)β-球蛋白水平降低，2000mgkg給藥組出現(xiàn)一過(guò)性攝食量減少，γ-GTP值降低等癥狀。但2000mg/kg組未見(jiàn)大鼠死亡。在犬450mg/kg以上給藥組中發(fā)生紅血球系水平降低。法羅培南鈉對(duì)大鼠和犬的無(wú)毒性劑量均為100mg/kg。

文獻(xiàn)介紹的兒童的藥代動(dòng)力學(xué)研究如下：

兒童藥代動(dòng)力學(xué)

(1)血藥濃度

兒童患者于飯后口服用藥5、10mg/kg, 約1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰，分 別為1.3、2.1μg/mL,  半衰期約為1小時(shí)。

兒童患者飯后口服給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值土標(biāo)準(zhǔn)差)

(2)組織分布(法羅培南鈉片，成人用藥)

患者的痰液、拔牙后的創(chuàng)口滲出液、皮膚組織、扁桃體、上頜竇

粘膜組織及前列腺組織中均有分布。

(3)代謝(法羅培南鈉片，成人用藥)

本品以原形吸收，部分以原型藥物自尿排泄，其余經(jīng)腎中的脫氫

肽酶-1 (DHP-1)   代謝后從尿消除。人血漿及尿中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有抗菌活

性的法羅培南鈉代謝物。

( 4 ) 排 泄

主要經(jīng)腎臟排泄。兒童(飯后)口服5、10mg/kg,  尿排泄率(0～6

小時(shí))分別為3.7%及3.1%，5mgkg組給藥后2～4小時(shí)尿藥濃度達(dá)峰(27μg/

ml)，10mg/kg   組給藥后0～2小時(shí)尿藥濃度達(dá)峰(41μg/ml)。

避光，密封，不超過(guò)25℃保存。

復(fù)合膜袋包裝：3袋/盒、6袋/盒、9袋/盒。

36個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20190204

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20180001

大包裝進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)： H20191006

分包裝批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20190005

企業(yè)名稱： Maruho  Co.. Ltd. (瑪路弘株式會(huì)社)

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郵政編碼：531-0071

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企業(yè)名稱： 中國(guó)化學(xué)制藥股份有限公司臺(tái)南四廠

CHINA CHEMICAL & PHARMCEUTICAL C0.，LTD. Tainan Plant IV

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